Мэри родилась в актерской семье и впервые вышла на сцену в восьмилетнем возрасте 8 января 1900 года вместе со своей 6-летней сестрой Лотти (был еще брат Джек). Дебютировала актриса в постановке «Серебряный король». С тех пор иной карьеры, кроме сценической, она себе не представляла.
Кино вошло в жизнь Мэри весной 1909 года благодаря стараниям матери Шарлотты (отец к тому времени уже умер). Именно мать посоветовала дочери попробовать свои силы в качестве актрисы кино в нью-йоркской кинокомпании «Байограф», с тем чтобы подзаработать для семьи деньжат — за день работы на съемочной площадке можно было заработать 5 долларов, в то время как Мэри получала в неделю 25 долларов. Мэри какое-то время колебалась, поскольку среди театральных актеров съемки в кино считались занятием низким, уделом неудачников. Кроме этого, за актрисами кино укрепилась репутация распущенных, а Мэри к своим 16 годам еще ни разу не ходила на свидания и не целовалась с мальчиками. Чашу весов перевесило то, что легкие деньги позволили бы семье Мэри воссоединиться (из-за того, что ее члены работали в разных театрах и постоянно гастролировали, они жили в разных городах).
В «Байографе» Мэри принял сам Дэвид Гриффит — в будущем выдающийся американский кинорежиссер. А тогда он только начинал свой путь в кинематографе, снял всего лишь несколько фильмов и думал снимать очередной — «Пипа умирает». Поскольку Гриффит был неравнодушен к девочкам-подросткам (ему в ту пору было 34 года), очаровательная Мэри Пикфорд с первого же взгляда должна была ему понравиться. Хотя, согласно легенде, первым обратил на нее внимание декоратор Роберт Харрон, которому в ту пору было… 15 лет. Увидев Мэри в коридоре, он заскочил к Гриффиту и доложил: дескать, за дверью дожидается приема милашка. Режиссер впустил посетительницу в кабинет и после короткого разговора согласился принять ее на работу. Условия при этом объявил стандартные: работа — три дня в неделю, оплата за каждый день — 5 долларов, за дополнительный — еще пять. Но Мэри эти условия не устроили и она выдвинула свои: дескать, я актриса серьезная и мне нужны гарантированные двадцать пять долларов в неделю и доплата за сверхурочную работу. Гриффита такая наглость гостьи не понравилась, но он пообещал дать ей ответ в ближайшее время — после того как доведет ее просьбу до сведения совета директоров компании. Совет с условиями Мэри согласился.
Первым фильмом, в котором снялась Пикфорд, стал «Ее первые бисквиты». Главную роль в нем играла Флоренс Лоуренс (та самая, что станет первой публично раскрученной звездой немого кинематографа), Пикфорд снялась в эпизоде. Снимал картину сам Гриффит, который ставил перед собой вполне конкретные цели: во-первых, сделать дебютантку звездой, во-вторых — затащить ее к себе в постель. Несмотря на то, что Гриффит был женат на актрисе Линде Арвидсон, он постоянно изменял ей с более молодыми звездочками. Мэри была уготована судьба стать его очередной жертвой. Но, увы, ничего из этого не получилось. Несмотря на то, что Гриффит «осаждал крепость» по всем правилам науки обольщения — повысил ей зарплату, водил в ресторан, в магазины, — однако Пикфорд на все знаки внимания так и не клюнула. Она уважала Гриффита, но отдавать ему свою девственность не собиралась. Как пишет биограф актрисы А. Уитфилд: «Мэри очень хорошо понимала Гриффита. Когда он пытался за ней ухаживать, она сдерживала его, словно уважаемая старая леди, одним ледяным взглядом. Гриффит представал не только романтическим героем, но и заботливым отцом, справляясь о здоровье своих актрис и пряча в карманах подарки для них. Но Мэри не прельщала роль одного из «ангелочков» Гриффита. Для этого она была слишком своевольной, высокомерной, непредсказуемой…»
Пикфорд отдала свою девственность другому человеку, причем свел ее с ним именно Гриффит. Однажды он сообщил ей, что собирается снять ее в главной роли в фильме «Скрипичный мастер из Кремоны». Однако для этого актрисе предстояло показать, как она сможет сыграть любовную сцену. В качестве партнера режиссер предложил ей использовать… столб из папье-маше. Пикфорд возмутилась: дескать, не буду заниматься любовью с бездушным столбом! В этот момент из мужской гримерной вышел 21-летний актер Оуэн Мур, который некоторое время назад оскорбил Пикфорд, бросив в ее сторону презрительную фразу: «Подумаешь, дамочка». Именно ему Гриффит и поручил подыграть Мэри. Как вспоминает сама актриса, она буквально сгорала от стыда, но вынуждена была обниматься с ненавистным ей мужчиной. Правда, до поцелуев дело не дошло — Мэри всего лишь обняла его и уткнула нос в костюм Мура. Но именно эта стыдливость и понравилась Гриффиту — он утвердил ее на роль.
Во время съемок в «Мастере» Пикфорд влюбилась в Мура, что называется, по уши. Причем ее не останавливало даже то, что за Оуэном в актерском мире закрепилось звание дамского угодника. Но Мэри это не останавливало: при одном его виде ее начинало трясти, в висках стучало, что вызывало у девушки сильную головную боль. Когда Мур узнал об этом, он не преминул воспользоваться моментом и быстро добился от Мэри того, чего давно хотел. Их встречи происходили тайно, причем больше всего Мэри боялась огласки своих интимных отношений не на студии, а дома — мать бы ей этого не простила. Правда, несмотря на столь сильное чувство, Мэри не позволяла Муру идти в своих ухаживаниях дальше поцелуев и страстных объятий. Она согласна была отдаться ему только после официального оформления их отношений. Мур колебался.