Из-за роста девчонки не обращали на Хоффмана никакого внимания, но со своей девственностью ему все равно удалось расстаться довольно рано — в 15 лет. Все получилось случайно, во время вечеринки, устроенной старшим братом Хоффмана Ронни в момент отсутствия в доме родителей. На это мероприятие Ронни специально пригласил не только своих друзей, но и проститутку, которая должна была приятно скрасить им вечер. Она принимала клиентов по одному, в число этих счастливчиков угодил и Дастин. По его же словам: «Ребята сказали мне, что в комнате находится взрослая женщина (ей было около 19 лет) и она принимает всех — по одному. Самое ужасное, что они поставили меня первым, я очень нервничал, но вошел. Ее звали Барбара, это была красивая девушка. Она представляла собой тип девушки, которых мы сейчас называем нимфоманками. Чтобы не ударить лицом в грязь, мне пришлось выдать себя за старшего брата Ронни. Можно сказать, что это был мой актерский дебют. Но я, пожалуй, не приобрел тогда полноценного опыта — все кончилось еще до того, как началось…»
Закончив школу, Хоффман по совету родителей подался в пианисты, но из этого ничего не получилось. Тогда он решил стать актером и поступил на актерский факультет «Пасадена Плейхауз» в Пасадене. Его однокурсником был Джин Хэкман, который вскоре уехал в Нью-Йорк, в Актерскую студию Ли Страсберга. А через год по его стопам отправился и Хоффман (кстати, оба в Пасадене были признаны профнепригодными к учебе и получили звания «Неудачник на актерском поприще»). Вдвоем они жили в настолько тесной комнатушке, что Хоффману приходилось коротать ночи на полу, либо… в холодильнике, который работал в половину мощности. Чтобы не умереть с голоду, ему пришлось соглашаться на любую черную работу. Например, он работал санитаром в психушке, перепечатывал чужие рукописи и демонстрировал детские игрушки. Было это в конце 50-х.
В течение почти десяти лет Хоффман играл в разных театрах и звезд с небес не хватал. Все изменилось в 1966 году, когда на него обратили внимание киношники, и Хоффман за один год умудрился сняться сразу в трех фильмах. Первой стала лента Артура Хиллера «Тигр живет», где у Хоффмана был крохотный эпизод, второй — некая итальянская картина, где актер сыграл чиновника министерства финансов, прибывшего в Италию в служебную командировку, и, наконец, третья — фильм Майка Николса «Выпускник», где он уже сыграл главную роль — застенчивого простака Бена Брэддока, ставшего добычей для хищной, годящейся ему в матери соблазнительницы миссис Робинсон (актриса Энн Бэнкрофт). За эту роль Хоффман получил 17 тысяч долларов и был номинирован на «Оскара», однако пресса назвала его «антизвездой», поскольку его внешность не соответствовала тогдашнему голливудскому стандарту. С «Оскаром» Хоффман тогда пролетел (он позволил себе публично назвать это мероприятие «кучей грязи, которая ничем не лучше какого-нибудь конкурса красоты»), однако был удостоен других наград: «Золотого глобуса» и премии Британской киноакадемии. После «Выпускника» Хоффман наконец женился на женщине, с которой был знаком уже несколько лет, — на актрисе Энн Бирн. Вскоре у них родился сын Джейкоб.
Как пишет биограф актера Джордж Перри: «Уже второй фильм Хоффмана показал, что он не «актер одной роли». Его Рико из «Полуночного ковбоя» (1969), прекрасного изображения нью-йоркского дна Джона Шлезингера, торговец наркотиками, урод, ловкий мошенник и мелкий воришка, выживший в борьбе за существование на улице, проводник наивного техасца (Джон Войт), благодаря блестящей актерской игре заставляет зрителей плакать. После легковесного фильма «Джон и Мэри» (1969), где его партнершей была Миа Фэрроу, Хоффман снимается в ленте «Маленький большой человек» (1970), элегическом взгляде Артура Пенна на американскую историю через призму вьетнамской войны. Актер играет там солдата, уцелевшего в боях и дожившего до 120 лет. Потом Хоффман принимает участие в вызвавшем споры английском фильме о деревенской жизни «Соломенные псы» (1971). В нем он исполняет роль американского ученого, живущего с женой-англичанкой (Сьюзен Джордж) в корнуоллской глубинке, где они подвергаются нападению озверевшей толпы».
К середине 70-х Хоффман был уже настоящей голливудской звездой, о чем наглядно свидетельствуют его тогдашние заработки. Он получал свыше миллиона долларов за фильм, что четверть века назад было большими деньгами. В то же время в голливудской тусовке за ним закрепилось звание одного из самых склочных и въедливых актеров. Он может до бесконечности придираться к мелочам, иногда грубит на съемках всем подряд. Ему и кличку придумали соответствующую — «Зануда». Сам актер по этому поводу заявил следующее: «Я не понимаю, что здесь имеется в виду? Оператора или звукооператора никогда не называют занудами. Это само собой разумеется, иначе тебя уволят. Представьте себе, что вы на операционном столе, какого хирурга вы предпочтете: зануду или не зануду? Эти выпады направлены против звезд, которых принято считать эгоцентричными. Про Стрейзанд говорят, что она помешана на проверке всего. Это же глупо: она делает фильм, финансирует его, тащит на своих плечах. Если он провалится, ей отвечать за последствия…»
До конца 70-х годов Хоффман снялся еще в нескольких картинах: «Альфредо, Альфредо» (1972), «Мотылек» (1973), «Ленни», «Кто такой Гарри Келлерман и почему он говорит обо мне такие ужасные вещи?» (оба — 1974), «Вся президентская рать», «Марафонец» (оба — 1976), «Вступив на честный путь» (1978), «Агата», «Крамер против Крамера» (оба — 1979). За роль в последнем фильме Хоффман наконец-то получил «Оскара».